Lyme Borreliose
Definition:
Zu chronischem Verlauf neigende Infektionskrankheit, die eine Vielzahl von verschiedenen Symptomen und Erkrankungsformen verursachen kann.
Erreger :
Die Lyme-Borreliose ist die häufigste durch Zecken übertragene Erkrankung in Mitteleuropa. Vektoren sind in Europa Schildzecken der Gattung Ixodes ricinus („gemeiner Holzbock“), in den USA Ixodes dammini und Ixodes pacificus, in Ostasien Ixodes persulcatus.
Die auslösende Spirochäte Borrelia burgdorferi sensu lato ist sehr heterogen und kann aufgrund molekulargenetischer Analysen bisher in mindestens 10 verschiedene Spezies unterteilt werden, von denen drei Arten als sicher humanpathogen gelten: B. burgdorferi sensu stricto, B. garinii und B. afzelii. In den meisten europäischen Regionen liegen die durchschnittlichen Infektionsraten für I. ricinus bei 10-20% mit starken regionalen Schwankungen. Borrelien-Antikörper lassen sich bei bis zu 40% der Risikogruppen, wie Forstarbeiter oder Jäger nachweisen.
Klinisches Bild:
Der klinische Verlauf der Erkrankung lässt sich in drei Stadien einteilen. Dabei können einzelne Stadien übersprungen werden oder in jedem der Stadien eine spontane Ausheilung erfolgen. Circa 20% zeigen einen inapperenten Verlauf.
Stadium 1, die lokale Infektion.
Die Inkubationszeit kann stark variieren; mehrereTage bis Wochen.
Die typische Manifestation ist das Erythema (chronicum) migrans. Dieses Stadium kann von unspezifischen Allgemeinerscheinungen wie Kopfschmerzen, Fieber, Konjunktivitis, Arthralgien, Myalgien, Meningismus und Lymphknotenschwellung begleitet sein. In diesem Stadium sind etwa 20 bis 50% seropositiv. Es finden sich hauptsächlich Borrelien-IgM-Antikörper.
Stadium 2, das generalisierte Stadium.
Mehrere Wochen bis Monate nach Zeckenbiss.
Für dieses Stadium sind eine Vielzahl von Symptomen beschrieben. Dies könnte sein:
Wechselnde Arthritiden, Nachtschweiß, neurologische Symptome (Meningitis, Hirnnervenlähmungen, häufig Facialsparese, Schmerzen oder Empfindungsstörungen entlang peripherer Nerven), Schwindelattacken und Gleichgewichtsstörungen, Temperatursensationen, Herzsymtome oder Augenmanifestationen.
Serologisch finden sich bei 70 bis 90% der Patienten anti-Borrelien-IgG und –IgM; bei längerer Krankheitsdauer auch nur noch anti-Borrelien-IgG.
Stadium 3, das chronische oder späte Stadium.
Das chronische Krankheitsbild tritt Monate bis Jahre nach der Infektion in Erscheinung. Dieses Stadium der Lyme-Borreliose ist charakterisiert durch einen chronischen, inflammatorischen, organzerstörenden Krankheitsprozess der Haut, der Gelenke und des Nervensystems. Manifestationen dieses Stadiums sind die Lyme-Arthritis und die Acrodermatitis chronica atrophicans. Die Lyme-Arthritis ist eine schubweise oder chronisch verlaufende mono- oder oligoartikuläre Arthritis. Am häufigsten sind die Kniegelenke betroffen, dann in abnehmender Häufigkeit Sprunggelenke, Ellenbogen-, Finger-, Zehen- und Handwurzelgelenke. Die Acrodermatitis chronica atrophicans beginnt als Schwellung und livider Verfärbung der Haut, bevorzugt an Akren und Streckseiten der Unterarme und Unterschenkel, später übergehend in ein atrophisches Stadium mit zigarettenpapierdünner, gefältelter Haut. Eine weitere, jedoch seltene Spätmanifestation der Lyme-Borreliose ist die chronische Enzephalitis mit Para- und Tetraparesen sowie psychiatrischen Symptomen.
Labordiagnostik:
Nachweis von Borrelien-IgG- und Borrelien-IgM-Antikörper mittels Immunfluoreszenstest (IFT) oder Enzymimmuntest (ELISA) als Suchtest. Bei negativem Suchttest werden keine weiteren serologischen Tests durchgeführt.
Ein positives bzw. grenzwertiges Ergebnis im Suchtest muss im Borrelien-Ak-Westernblot bestätigt werden. Durch die Stufendiagnostik wird die Spezifität und damit der prädiktive Wert des Gesamtergebnisses optimiert. Bei neurologischen Symptomen ist der Nachweis inthrathekal gebildeter Borrelien-Antikörper im Liquor/Serum-Paar vom gleichen Tag erforderlich. Die Diagnosestellung einer Lyme-Borreliose sollte nur im Zusammenhang mit Anamnese, klinischem und serologischem Befund erfolgen.
Hinweis und Interpretation zum Borrelien-Antikörpernachweis:
Die Immunantwort bei der Lyme-Borreliose folgt nicht immer regelhaft dem von anderen Infektionskrankheiten gewohnten Ablauf. Beim Erythema migrans (lokalisierte Infektion), im Frühstadium der Borrelieninfektion, ist der Antikörpernachweis oft negativ und schließt somit diese nicht aus. Auch tritt nicht in allen akuten Fällen (z.B. bei Reinfektionen) eine IgM-Antwort auf. Ebenso kann eine frühe Antibiotikatherapie bei Erstmanifestation eine meßbare Immunantwort verhindern. IgM-Antikörper sind in der Regel frühestens 14 Tage nach Zeckenstich nachweisbar und erreichen ihr Maximum in der 3. bis 6. Woche. Da ein signifikanter Anstieg der Antikörper verzögert erfolgen kann, werden bei negativem Testausfall in der Erstuntersuchung eine weitere Kontrolle im Abstand von 3 bis 4 Wochen empfohlen. Negative serologische Befunde sollen bis zu 6 Wochen nach Beginn der klinischen Symptomatik kontrolliert werden, da Serokonversionen auch noch spät erfolgen können. Ein positiver IgM-Nachweis weist in den Frühstadien der Borreliose auf eine aktive Infektion hin, doch ist zu bedenken, dass nicht nur IgG-, sondern auch IgM-Antikörper trotz adäquater antibiotischer Behandlung und nach klinischer Heilung oder spontan ausgeheilter Infektion Monate bis Jahre persistieren können. Daher muss der Nachweis von IgM-Antikörpern nicht unbedingt ein Hinweis auf eine aktive Infektion sein. Falsch-positive IgM-Nachweise können durch eine polyklonale Immunstimulation im Rahmen einer infektiösen Mononukleose und evtl. auch andere Herpes-Virus-Infektionen bedingt sein. Auch bei Autoimmunerkrankungen und Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises ist mit falsch-positiven IgM-Befunden zu rechnen. Üblicherweise geht die Bildung von IgM-Antikörper der von IgG-Antikörper voraus. In Einzelfällen kann die IgM-Produktion sogar fehlen. Es sind Fälle von Erythema migrans und Neuroborreliose ohne IgM-Antikörpernachweis bei positivem IgG-Antikörpernachweis beschrieben. Handelt es sich um eine Zweitinfektion, so werden möglicherweise auch nur Antikörper der Klasse IgG, jedoch nicht Antikörper der Klasse IgM gebildet. In der Spätphase sind in der Regel keine IgM-Antikörper mehr nachweisbar, nur IgG-Antikörper; ein negativer IgG-Befund spricht gegen das Vorliegen einer Spätmanifestation. Ein positiver IgG-Befund, auch hohe Antikörpertiter, erlauben nicht die Differenzierung zwischen klinisch manifester Infektion und einem Durchseuchungstiter. IgG-Antikörper werden in der Regel etwa 4 bis 8 Wochen nach Zeckenstich nachweisbar und können trotz ausreichender Therapie viele Jahre nachweisbar bleiben.
Serologische Verlaufskontrollen um anhand der Antikörperkonzentrationen den Erfolg einer antibiotischen Therapie beurteilen zu können sind nur bedingt möglich, da IgG- als auch IgM-Antikörper, auch nach erfolgreicher Therapie, Monate bis Jahre nachweisbar bleiben können. Ein Behandlungserfolg ist daher an einem serologischen Befund nur bedingt ablesbar. Generell sinken Antikörpertiter nach Antibiotikatherapie bei Frühmanifestation rascher als bei Spätmanifestation. Mit signifikanten Titeränderungen ist erst viele Monate, bei Spätmanifestationen unter Umständen erst Jahre nach Beendigung der Therapie zu rechnen. Ein Abfall des Antikörpertiters schließt im übrigen eine Erregerpersistenz nicht aus. Ebenso ist eine Unterscheidung in akute Infektion oder persistierende Antikörper-Titer nach länger zurückliegendem Borrelienkontakt in den meisten Fällen nicht möglich. Zur Beurteilung des Therapieerfolges ist hier entscheidend das klinische Bild.
Beurteilung des Bestätigungstestes (Westernblots):
Bei den Westen-, bzw. Immunblots sind zwei unterschiedliche Verfahren üblich:
Tests mit recombinanten Antigenen und
Blots, bei denen Ganzzellysate verwendet werden.
Die Immunoblottechnik beruht auf der elektrophoretischen Auftrennung von Borreliien-Ganzzell-Lysat (bei den Gesamtantigen-Tests) nach Molekularmassen mit anschließender Auftragung der Borrelienproteine auf sog. Blotmembranen (den“Blotstreifen“) oder bei den Rekombinantantigen-Tests, bei denen in analoger Weise ausgewählte gentechnisch hergestellte Borrelienproteine verwendet werden. Mit den Blotmembranen werden die Reaktion(en) gegen einzelne Antigene, die als hochspezifisch, spezifisch oder nicht spezifisch eingestuft werden, bestimmt.
Auf diese Weise entsteht ein serologisches Testsystem von hoher Sensitivität und Spezifität.
Durch den Bestätigungstest ist eine Differenzierung zwischen unspezifischen Kreuzreaktionen und echten immunologischen Reaktionen gegen Borrelien möglich. Die immunologische Auseinandersetzung zwischen Borrelien und dem Immunsystem führt zu einer typischen zeitlich gestaffelten Antikörperkinetik, d.h. je länger die Auseinandersetzung desto ausgeprägter ist das Bandenmuster im Westernblot.
In den frühen Stadien werden nur wenige Antigene erkannt. Mit zunehmender Infektionsdauer expandiert die Immunantwort und erkennt schließlich im Spätstadium der Infektion ein breites Spektrum von Antigenen.
Spezifität der auf den Blotstreifen enthaltenen Antigenen:
|
Bande (kDA) |
Stadienabhängige Markerqualität |
Spezifität |
|
83, 94, 100 |
Spätphase |
hochspezifisch |
|
75, 62, 60, 43 |
|
nicht spezifisch |
|
41 |
Früh-/Spätphase |
bedingt spezifisch, kreuzreaktiv zu anderen Spirochäten und begeißelten Bakterien |
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39 |
Spätphase |
hochspezifisch |
|
31 |
Spätphase |
hochspezifisch |
|
25 |
Früh-/Spätphase |
hochspezifisch |
|
17, 19, 21 |
Früh-/Spätphase |
hochspezifisch |
Kontrolle der Therapie:
Bei Generell sinken Antikörpertiter nach Antibiotikatherapie bei Frühmanifestation rascher als Spätmanifestation. Spätmanifestation können hohe Antikörpertiter sogar über Jahre persistieren. Da die individuellenTiterverläufe beträchtlich schwanken, sind serologische Verlaufskontrollen kein zuverlässiges Kriterium für den Therapieerfolg und können daher für die Kontrolle nicht empfohlen werden. Ein häufiger Fehler ist die Vorstellung,
dass nach Antibiotikatherapie die Antikörpertiter negativ werden sollen.